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作者：香雪生命科學(xué)
發(fā)布時(shí)間：2025-12-31
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癌癥是當(dāng)下全球主要的死亡原因之一，近年來，由于飲食、環(huán)境、人口老齡化等因素，全球癌癥負(fù)擔(dān)不斷增長，癌癥作為主要死因的情況日益突出，對(duì)公共健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。2025年10月發(fā)表于《柳葉刀》的研究論文（The Lancet. 2025）顯示，全球癌癥負(fù)擔(dān)持續(xù)攀升，2023年，全球癌癥新發(fā)病例約1850萬例，死亡人數(shù)約1040萬，預(yù)計(jì)到2050年，新發(fā)病例將激增至3050萬，死亡人數(shù)將攀升至1860萬，增幅分別為64.9%和78.8%。作為世界上的人口大國，中國的癌癥數(shù)據(jù)不容樂觀，中國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)（J Natl Cancer Cent. 2024）顯示，2022年，中國癌癥新發(fā)病例約482萬例，死亡人數(shù)約257萬，中國已經(jīng)成為了名副其實(shí)的癌癥大國，不論是新發(fā)人數(shù)還是死亡人數(shù)，中國都位居全球第一。
死亡人數(shù)全球第一的癌癥：肺癌
世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率均排名第一的癌癥，已連續(xù)十年位居全球癌癥死亡率首位。
中國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)（J Natl Cancer Cent. 2024）顯示，中國肺癌年新發(fā)病例數(shù)約為106萬例，死亡病例數(shù)約為73萬例，分別占全球肺癌年新發(fā)病例數(shù)（約248萬）與死亡病例數(shù)（約182萬）的42.7%與42.1%。中國人口（約14.1億）占世界人口總數(shù)（約82.6億）的17%。很明顯，人數(shù)不到全球五分之一的中國，負(fù)擔(dān)著全球超40%的肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)，中國的肺癌發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界平均水平。肺癌是全球死亡人數(shù)第一的癌癥，更是中國癌癥死亡的第一病因，是中國的“癌王”之一。
非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的類型，約占所有肺癌病例的85%。目前非小細(xì)胞肺癌治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向療法、免疫療法等。由于肺癌早期缺乏特異性癥狀，大多數(shù)的患者在確診時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)。近年來，盡管醫(yī)療技術(shù)有所進(jìn)步，中國肺癌的五年總體生存率已有所提升，但肺癌依舊是中國正在面臨的嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者一直以來都存在著巨大未被滿足的臨床需求，非常亟需開發(fā)新一代的治療藥物（如細(xì)胞治療），以圖提高治療有效率，降低肺癌的死亡人數(shù)。
胰腺癌“癌王”的“王座”由何而來？
胰腺癌被稱為“癌王”，不是因?yàn)樗陌l(fā)病數(shù)量，而是因?yàn)樗趷盒猿潭?、隱蔽性、治療難度和極低的生存率等方面的綜合表現(xiàn)。可以說肺癌是一個(gè)“量的癌王”， 胰腺癌是一個(gè)“質(zhì)的癌王”，這是更加可怕的。來看中國的數(shù)據(jù)，肺癌的年死亡率/發(fā)病率之比約為0.69，而胰腺癌的年死亡率/發(fā)病率之比高達(dá)0.9，反映出其極差的預(yù)后。胰腺癌為何如此恐怖，因?yàn)樗幸韵绿卣鳎?/span>
1、深藏的“隱形殺手”。胰腺位于腹腔深處，胃的后方，被其他器官遮擋，常規(guī)體檢（如B超）很難清晰發(fā)現(xiàn)早期病變；癥狀隱匿且不特異，早期幾乎沒有癥狀，即便出現(xiàn)腹痛、消化不良、腰背酸痛等，也極易被誤診為胃病或腰肌勞損，等出現(xiàn)黃疸、嚴(yán)重消瘦時(shí)，往往已到晚期。
2、生物學(xué)行為上的“暴君”。其一，侵略性強(qiáng)，胰腺癌細(xì)胞生長迅速，周圍有豐富的血管和淋巴管網(wǎng)，極易發(fā)生局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（尤其是肝和腹膜）；其二，“銅墻鐵壁”的腫瘤堡壘，胰腺癌腫瘤周圍有致密的纖維結(jié)締組織包裹，猶如一層“鎧甲”，這導(dǎo)致化療藥物、靶向藥物很難有效進(jìn)入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用；其三：典型的“冷腫瘤”免疫微環(huán)境，胰腺癌腫瘤細(xì)胞及周邊細(xì)胞會(huì)分泌大量抑制免疫的細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物，并調(diào)動(dòng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等“幫兇”細(xì)胞發(fā)揮作用，它們非但不攻擊癌細(xì)胞，反而會(huì)主動(dòng)抑制殺傷性T細(xì)胞的功能，甚至幫助腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。
3、治療的“絕望堡壘”。手術(shù)是唯一根治希望，但機(jī)會(huì)渺茫，只有不到20%的患者在確診時(shí)有手術(shù)機(jī)會(huì)，且胰腺手術(shù)是普外科最復(fù)雜、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最高的手術(shù)之一；藥物治療效果有限，無論是傳統(tǒng)化療還是當(dāng)下的新興療法，對(duì)胰腺癌的治療效果都遠(yuǎn)不及其他癌種，耐藥性也很快產(chǎn)生，即便是目前大獲成功的PD-1/L1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)療法，其原理是“松開”T細(xì)胞的剎車，但對(duì)于胰腺癌，由于腫瘤內(nèi)部根本沒有或只有極少的T細(xì)胞（即“無剎車可松”），這類藥物單用幾乎無效。
中國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)（J Natl Cancer Cent. 2024）顯示，中國胰腺癌年新發(fā)病例數(shù)約為12萬例，死亡病例數(shù)約為11萬例，5年生存率約為7.2%，是所有主要惡性腫瘤中生存率最低的癌種。即使在全球范圍內(nèi)，胰腺癌也是被公認(rèn)的生存率最低、預(yù)后最差的癌種之一。盡管近年來胰腺癌的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化取得一定進(jìn)展，但整體仍面臨巨大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有化療方案療效已達(dá)瓶頸，靶向/免疫治療僅覆蓋極少數(shù)特定人群，亟需開發(fā)新的兼顧療效和安全性的藥物，以滿足巨大的臨床需求。
TCR-T方興未艾：XLS-103注射液“一箭雙雕”直面兩大“癌王”
幸運(yùn)的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這兩大“癌王”有共同的腫瘤靶點(diǎn)—KRAS突變。其中，由人類白細(xì)胞抗原HLA-A*A1101遞呈的KRAS G12V更是符合中國人群的靶點(diǎn)，因?yàn)镠LA-A*1101基因型是中國人群中占比最高的HLA-A亞型。作為一家中國的本土公司，該靶點(diǎn)自然也進(jìn)入了香雪生命科學(xué)的視野，但啟動(dòng)一條新的管線不是兒戲，文章的數(shù)據(jù)有時(shí)候不一定能真的實(shí)現(xiàn)。據(jù)此，早在2016年，香雪生命科學(xué)就利用自主開發(fā)的抗原肽發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，在實(shí)驗(yàn)室里證實(shí)了這一靶點(diǎn)的真實(shí)性，然后便將其納入公司的研發(fā)管線，與其它管線一道同步推進(jìn)。
十年磨一劍，在生物醫(yī)藥的開發(fā)上體現(xiàn)的淋漓盡致。香雪生命科學(xué)牢記使命、不忘初心，終于在2025年12月22日，收到了國家藥監(jiān)局對(duì)不久前申報(bào)的針對(duì)KRAS G12V/HLA-A*1101的高親和力TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品“XLS-103注射液”新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）（受理編號(hào)為：CXSL2500856、CXSL2500857）的臨床試驗(yàn)許可。更值得慶賀的是，該細(xì)胞治療產(chǎn)品本次獲批了兩個(gè)適應(yīng)癥：
適應(yīng)癥1：用于治療基因型為HLA-A*11:01，腫瘤新生抗原KRAS G12V突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌。
適應(yīng)癥2：用于治療基因型為HLA-A*11:01，腫瘤新生抗原KRAS G12V突變陽性的晚期胰腺癌。
正是上述的兩位“癌王”。
“XLS-103注射液”是香雪生命科學(xué)第三款高親和力TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。與傳統(tǒng)化療、放療“殺敵一千自損八百”的模式不同，TCR-T療法具有特異性強(qiáng)、副作用小的優(yōu)勢，尤其在攻克實(shí)體瘤方面展現(xiàn)出獨(dú)特潛力。TCR-T是通過基因工程技術(shù)，給人體自身的免疫T細(xì)胞裝上“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”（即T細(xì)胞受體，TCR），讓原本“失靈”的免疫細(xì)胞能精準(zhǔn)識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，相當(dāng)于為免疫系統(tǒng)打造了一支“精準(zhǔn)制導(dǎo)的細(xì)胞導(dǎo)彈部隊(duì)”。
隨著本次兩個(gè)適應(yīng)癥獲批IND，香雪生命科學(xué)的三款TCR-T產(chǎn)品覆蓋了軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、胰腺癌等多個(gè)難治實(shí)體瘤，形成了梯度清晰、覆蓋面廣的研發(fā)管線布局。
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